Лечение на лек до умерен улцерозен колит

Професор Шифрин ОС: - Добър ден, уважаеми колеги. Днес ще говоря за възпалително заболяване на червата.

(00:13) Скрийнсейвър: Препарати на 5-аминосалицилова киселина при лечението на улцерозен колит.

Професор Шифрин ОС: - И той ще бъде посветен на лечението на улцерозен колит: как оптимално да се използват препарати на 5-аминосалицилова киселина при лечението на това тежко, трудно диагностично и терапевтично заболяване. Какви са целите, преследвани от клинициста, поемайки трудната задача за наблюдение на пациент с улцерозен колит? На първо място, той трябва да постигне клинична ремисия, но това не е достатъчно. Той трябва да се стреми да постигне клинична ремисия без използването на стероиди. Поддържането на клиничната ремисия трябва да бъде дългосрочно. Много важен ключ към успеха на дългосрочното поддържане на клиничната ремисия е постигането на ендоскопска ремисия и в бъдеще ще се стремим да постигнем хистологична ремисия. Както е известно, относително малко лекарства се използват при лечението на възпалителни заболявания на червата. Съществува тенденция редица лекарства, които преди са били използвани при лечението само на болестта на Crohn, сега успешно да се използват при улцерозен колит. Това се отнася и за азатиоприн, и за антицитокинови лекарства, както и за някои антибиотици, които също се използват при токсични форми на улцерозен колит..

Има два подхода за лечение на пациенти с улцерозен колит и болест на Crohn: или ние предписваме последователно лекарства от най-малко силен ефект и съответно от най-леките странични ефекти, до по-силни лекарства, които дават повече странични ефекти. Този подход изглежда най-логичен. Друг подход е, когато в ранните етапи, и това е особено вярно за болестта на Crohn, се предписват анти-цитокинови лекарства. Това са лекарства, които не променят естествения ход на заболяването, но в същото време заплашват появата на много тежки странични ефекти. Трябва да се помни, че препаратите от 5-аминосалицилова киселина от първата линия на лечение на улцерозен колит имат най-голяма степен на доказателство за тяхната ефективност. Още към 2000 г., въз основа на голям брой контролирани рандомизирани проучвания, беше показано, че тези лекарства в ефективността на своето действие се подкрепят от най-високото ниво на доказателства - 1А.

Първият препарат на 5-аминосалицилова киселина, който започва да се използва при улцерозен колит, е "Сулфасалазин", състоящ се от две части: от 5-аминосалицилова киселина, комбинирана със сулфапиридин, който се използва като носител на 5-аминосалицилова киселина под действието на азо редуктази, произведени от бактерии на дебелото черво, лекарствените молекули се разпадат на оригиналните си части и проявяват фармакологично действие. Ще се спра малко по-късно върху многото странични ефекти на това лекарство. И назначаването на "Сулфасалазин" сега през XXI век трябва да се третира с голямо внимание.

И така, нека си припомним препоръките на Европейското общество за изследване на колит и болест на Крон по отношение на употребата на препарати от 5-аминосалицилова киселина за улцерозен колит. При често срещана форма на колит, при тотален колит, но с умерена активност е посочено назначаването на поне 2 грама месалазин на ден като основна терапия при обостряния. Това се подкрепя от високото ниво на доказателства 1А. И това, което е много важно, при тотален колит също трябва да се използват местни местни препарати на месалазин - това значително увеличава ефективността на лечението.

За умерено активен левостранен колит също е показана комбинация от перорален месалазин и локални лекарства. В същото време ефективността на лечението значително се увеличава с ниво на доказателства от 1В. При проктит със слаба до умерена активност е възможно да се предписват мезалазинови супозитории с високо ниво на доказателства. Но при липса на ефект, тази локална терапия трябва да бъде подкрепена от назначаването на орални форми на лекарството. Подкрепяща терапия с лекарства с 5-аминосалицилова киселина се препоръчва за всички пациенти, при които сме успели да постигнем клинична и ендоскопска ремисия след използване на лекарства с 5-аминосалицилова киселина като терапия за обостряне.

Оралната терапия е първата линия на поддържаща терапия и трябва да се използва при тотален колит с използване на орални форми. При проктит или ляв колит е възможно да се използват само местни форми на мезалазин за поддържане на ремисия (а не за предизвикване на ремисия). Ако не е възможно да се постигне успешно поддържане на ремисия само с локални форми, последните трябва да се комбинират с хапчета. И не забравяйте минималните дози, необходими за ефективно поддържане на ремисия. Те трябва да са поне 1 грам. В същото време местните препарати на мезалазин, по-специално супозиториите, трябва да се предписват поне три пъти седмично при дистален колит. Разбира се, препоръките са препоръки. И клиницист с опит в лечението на такива пациенти, разбира се, може самостоятелно да реши много въпроси относно назначаването на лекарството. Насоките на ECCO не изискват стриктно спазване на тях. На първо място решава реалната клинична картина.

Така че, според опита на нашата клиника, е много важно да се вземат предвид клиничните особености на началото на заболяването. Те също до известна степен предразполагат към поддържане на ремисия в бъдеще с това или онова лекарство. Така че с чисто диаричен вариант на началото (не диария-хематохезиален) на улцерозен колит, препаратите на 5-аминосалицилова киселина също са най-показани. Препаратите на 5-аминосалицилова киселина също са важни за предотвратяването на развитието на колоректален рак, за съжаление честото усложнение на улцерозен колит е решаваща линия за профилактика на колоректалния рак. Скрининг, генетични изследвания все още не са напълно разработени. Поради това се отдава особено значение на дългосрочното предписване на препарати с 5-аминосалицилова киселина, за да се предотврати развитието на колоректален рак при нашите пациенти..

Първият препарат на 5-аминосалицилова киселина е сулфасалазин. Той показа ефект, но също така показа висока честота на различни странични ефекти, когато се използва. Според нашите данни 40% от пациентите с улцерозен колит, които са приемали "Сулфасалазин", са имали някои странични ефекти. След "Сулфасалазин" са разработени така наречените диазо съединения на 5-аминосалицилова киселина: "Олсалазин", в който две молекули на 5-аминосалицилова киселина са свързани чрез диазо връзка, и "Балсалазид", в който 5-аминосалицилова киселина е свързана с 4-амино-бензоил-аланиновия остатък. Но за съжаление тези лекарства показват приблизително същата честота на странични ефекти като "Сулфасалазин".

По-късно се появяват освобождаващи системи, в началото - предимно рН-зависими. Тоест, освобождаването на мезалазин, съдържащ се в таблетката, зависи главно от рН на чревното съдържимо. Недостатъкът на тази група лекарства е, че тъй като нормалното рН на червата се променя поради възпаление на чревната стена, тези лекарства често не действат. Ситуацията се промени след разработването на препарати на месалазин, а именно микрогранули на мезалазин, покрити с метилцелулозна мембрана, чието освобождаване зависи от времето на престой на веществото в червата.

Освобождаването на лекарството "Pentasa", което представлява тази форма, започва вече в дванадесетопръстника. Тоест това лекарство е добро за лечение не само на улцерозен колит, но е много подходящо за лечение на болестта на Crohn. Лекарството се разпределя равномерно в тънките и дебелите черва. Това, което е много важно - той не остава в стомаха, което избягва рязко повишаване на концентрацията в кръвта. Поради постепенното освобождаване лекарството достига до дисталното черво. А скоростта на освобождаване на лекарството остава постоянна в широк диапазон на рН на интраинтестиналното съдържание. Тоест, в това отношение лекарството е много изгодно. Разпределението на лекарството е многократно изследвано по различни методи, по-специално чрез метода на сцинтиграфия. И тук е показано, че месалазин се освобождава както в тънките, така и в дебелите черва. А областта на приложение на това лекарство е болестта на Crohn и улцерозен колит. Освен това за тези заболявания се използват различни форми. Когато изследвахме разпределението на лекарството, забелязахме, че разпределението на "Pentas" е много еднакво и се прилага както към началните участъци на тънките черва, започвайки от дванадесетопръстника, така и към дисталните участъци на дебелото черво..

Позволете ми да ви разкажа за случай от нашата клинична практика. 35-годишен пациент дойде в нашата клиника с оплаквания: разхлабени изпражнения, смесени със слуз, понякога кръв, до 5-7 пъти на ден, метеоризъм, слабост, загуба на тегло с почти 7 кг годишно. Болен от две години. Младата жена бързо бе диагностицирана с улцерозен колит, за съжаление не винаги е така. Както при болестта на Crohn, ние имаме големи проблеми в страната с ранното откриване на тези заболявания. Наскоро в нашата клиника беше приет пациент с болест на Crohn, който не беше диагностициран в рамките на 24 години от наблюдението си с типична клинична картина. Това е, разбира се, трябва да проучим по-задълбочено клиниката на тези заболявания..

И така, пациентът развива хематохезия, диария и тя започва да отслабва. Поставена е правилната диагноза - улцерозен колит. Лекарите избраха механично да увеличат дозата на "Сулфасалазин". Първо взе 2 грама, след това започна да приема 3 грама и накрая 4 - нямаше ефект. За щастие този пациент няма странични ефекти. Но клиничният ефект не беше постигнат чрез назначаването на "Сулфасалазин". В нашата клиника диагнозата беше „улцерозен колит, обща форма, активност според Truelove I“ и беше потвърдена. Ние широко използваме методи за изследване на лъчението, за да потвърдим диагнозата, по-специално компютърна томография. Методът на компютърна колонография ви позволява да изясните лезията, на какъв етап е засегнато червата, тежестта на лезията, дебелината на чревната стена, да се оцени влакното, съседно на червата, наличието на лимфни възли и т.н..

Изписахме на пациента "Pentasu" - 3 g / ден. Както знаете, това лекарство може да се използва веднъж дневно - това увеличава съответствието на пациента. Естествено е по-лесно човек да приема лекарства веднъж, отколкото три пъти на ден. И съответно пациентите са по-склонни да следват препоръките на лекаря. Съгласно перфектните ECCO препоръки, терапията с перорално лекарство Pentasa таблетки трябваше да бъде допълнена с нова форма на Pentasa, която сега се предлага и която вече имаме на разположение - супозитории, Pentasa супозитории, които съдържат 1 грам месалазин. Свещи "Pentasa" могат да се използват веднъж, а не два пъти на ден, както беше предложено по-рано да се използват. И с използването на локална и орална терапия успяхме да постигнем подобрение в клиничната картина доста бързо..

Но вече казах, че нашата цел е да постигнем не само клинична ремисия, но и ендоскопска ремисия. За да оценим динамиката на състоянието в това отношение, използваме клиничния и ендоскопския индекс на Майо, който съчетава както клинични показатели, така и ендоскопски показатели. След лечение с таблетки и супозитории Pentasa, честотата на изпражненията на пациента се нормализира, ректално кървене, хематохезия изчезва и ендоскопската картина се нормализира..

В резултат активността на заболяването е 0 точки, постигнахме клинична и ендоскопска ремисия. Трябва ли да спрем терапията? Не. И според нашия опит и препоръките на ECCO, препоръката на Американската гастроентерологична асоциация, че поддържащата терапия трябва да продължи, но дозата на лекарството може да бъде намалена. Постепенно намалихме таблетките Pentasa от 3 грама прием на наркотици на ден на 1 грам. Предложихме на пациента да използва супозитории Pentasa три пъти седмично. Какъв извод може да се направи? Препаратите с 5-аминосалицилова киселина остават първата линия за лечение на улцерозен колит. За щастие, на разположение на лекарите се появяват нови и по-ефективни лекарства, съдържащи месалазин..

Професор Шифрин ОС: - Имаше няколко въпроса: "Какъв е страхотният страничен ефект от употребата на месалазин?"

Трябва да кажа, че това е доста безопасно лекарство. Ако го сравним с лекарства от други групи, това е може би най-сигурното лекарство. Може да даде цефалалгия, може да даде абдомия, може да доведе до разстройство на изпражненията. Понякога причинява такива панкреатотоксични реакции, но това не е често срещано явление. И повтарям, това лекарство е най-безопасното сред всички лекарства, използвани за лечение на възпалителни заболявания на червата..

Въпрос: "Трябва ли да приемам пробиотици при лечение на улцерозен колит?"

Това е спорен въпрос, който се обсъжда. Смята се, че щамът Escherichia coli 1917 има някакъв ефект и дори е включен в насоките. Въпреки това се обсъжда въпросът за използването на други щамове микроорганизми. По-специално, с болестта на Crohn - Saccharomyces boulardii и така нататък. Този въпрос изисква по-нататъшно развитие, но сам по себе си е много интересен.

Язвен колит

Ричард Фарел, Марк Пепперкорн

Катедра по гастроентерология, Център за възпалителни заболявания на червата, Дяконеса Bethe Israel Medical Center, Harvard School of Medicine, Бостън, Масачузетс, САЩ

Lancet, Vol. 359, 26 януари 2002 г..

Язвеният колит е хронично възпалително заболяване на ректума и дебелото черво. Резултатите от проучвания на чревни възпаления в клиниката и при животни показват, че улцерозният колит се развива от такова действие на фактори на околната среда, при което се губи толерантност към нормалната чревна флора, ако организмът гостоприемник има съответно генетично предразположение. Въпреки че като цяло е постигнат известен напредък в лечението на това заболяване, наскоро не се появи нито една нова техника. За разлика от болестта на Crohn, има много малко данни за биологично лечение на улцерозен колит. В контролирани клинични проучвания се изучават няколко фактора, произтичащи от експеримента, както и традиционните активни принципи. От целия набор от проучени фактори пробиотиците изглеждат най-обещаващи..

Язвеният колит е световно, хронично идиопатично възпалително заболяване на лигавицата на ректума и дебелото черво. През 90-те години започнахме да разбираме по-добре ролята на микроекологичните фактори и по-специално чревната микрофлора, както и генетичните и имунни фактори в патогенезата на улцерозен колит. Въпреки че като цяло резултатите от лечението на това заболяване са се подобрили, но наскоро не е разработен нов метод. Най-ефективните видове лечение все повече отговарят на изискванията на доказателствената медицина, а етапите на лечение - индукция и поддържане - са станали по-ясно определени [I]. Успехът на лечението зависи от избора на лекарства, подходящи за тежестта и локализацията на заболяването при даден пациент, а аминосалицилатите са основата за лечение на леки и умерени форми. Въпреки че мощните имуномодулатори азатиоприя и 6-меркаптопурин получават все по-голямо признание за лечение на стероидно-зависимо заболяване, проблемът с токсичността на тези вещества доведе до факта, че циклоспоринът във високи дози се използва на практика и то само при тежък активен улцерозен колит. За съжаление все още няма достатъчно клинични данни за употребата на инфликсимаб и други биологични препарати при тези пациенти. Съществуват редица обещаващи експериментални и традиционни активни фактори, които са изследвани в контролирани клинични изпитвания. Те включват иробиотици. Широко известно е, че колоректалният карцином може да бъде усложнение на улцерозен колит, но все още не съществува единен подход към практиката на колоноскопски скрининг и не е разработена оптимална стратегия. Важният напредък включва висока степен на съгласие между натоморфолозите относно класификацията на колоректалната епителна неоплазия, доказателства в подкрепа на ендоскопското лечение на полипоидни диспластични лезии при хроничен колит и натрупване на доказателства, че аминосалицилатите инхибират развитието на колоректален рак. Представяме преглед на неотдавнашния напредък в разбирането на патогенезата на улцерозен колит, текущите лечения и нововъзникващите методи. Освен това анализираме нововъзникващите подходи за намаляване на риска от колоректален рак..

Напредък в разбирането на патогенезата

Много данни от наблюдения на пациенти, както и от експерименти с животни показват, че улцерозният колит е резултат от фактори на околната среда, които при хора с генетично предразположение предизвикват разпадане на регулаторните механизми, които инхибират имунните реакции на чревните бактерии [2, 3J. Ниската стойност на конкордантността за улцерозен колит при монозиготни близнаци (6-14%), в сравнение с двойната конкордация при болестта на Crohn (44-50%), е най-силното доказателство, че факторите на околната среда са по-важни за патогенезата на улцерозен колит, отколкото генетичните фактори [4, 5]. От всички фактори на околната среда най-изненадващо е тютюнопушенето, което предотвратява развитието на улцерозен колит (и има вредно въздействие при болестта на Crohn) [6]. В едно проучване беше посочено, че при хора, които преди това са пушили много и след това са се отказали, както и при всички, които са се отказали от пушенето, при непушачи и пушачи относителният риск от развитие на улцерозен колит е 4,4, 2,5, 1,0 и 0,6 [7]. Изглежда, че никотинът е съставката, която допринася най-много за тези модели, но механизмът остава неясен. Доказано е, че тютюнопушенето засяга клетъчния [8] и хуморалния [9] имунитет, а също така увеличава производството на слуз в дебелото черво [10]; в същото време пушенето и никотинът (11) инхибират подвижността на дебелото черво. Няма доказателства, че тютюнопушенето може да повлияе на пропускливостта на чревната стена, но концентрацията на възпалителни цитокини интерлевкин-1бета и интерлевкин-8 в лигавицата на дебелото черво при улцерозен колит е значително по-ниска при пушачите, отколкото при непушачите [12]. Резултатите от in vivo проучвания показват, че никотинът има потискащ ефект върху функцията на Т-хелпер-2 (Th-2), които преобладават при улцерозен колит, но никотинът не засяга Th-1 клетките [13].

Описанията на отделни случаи, наблюденията в динамиката и епидемиологичните проучвания показват, че нестероидните противовъзпалителни лекарства могат да провокират обостряне на улцерозен колит и дори понякога да причинят de novo заболяване [14]. Възможните механизми включват: намаляване на производството на простагландин, който защитава лигавицата, и стимулиране на способността на левкоцитите да се свързват и мигрират. Въпреки че в началото подобни ефекти се обясняват с инхибирането на циклооксигеназа-1 (COX-1), селективните COX-2 инхибитори в това отношение са не по-малко активни от индометацин [15]. Резултатите от популационно американско проучване с контролна група показаха, че употребата на контрацептиви, възникнали 6 месеца преди появата на улцерозен колит, води до двукратно увеличаване на риска от това заболяване [16], но продължителната употреба на тези лекарства не е свързана с повишен риск, освен това на италиански контролирано проучване с по-голяма проба показа, че оралните контрацептиви не са съществен рисков фактор [17].

Психологическият стрес често се цитира като потенциален стимул за улцерозен колит (делът на такива пациенти достига 40%) 118]. Получени са доста данни, които свидетелстват в полза на връзката между психологическия стрес и повишената заболеваемост и, вероятно, с по-голяма податливост към инфекции, причинена от нарушени функционални имунни отговори [19]. Доказано е, че стресът предизвиква рецидиви на колит при животните, вероятно чрез намаляване на количеството муцин на дебелото черво и увеличаване на чревната пропускливост [20]. Продължителността на стреса също може да бъде важна, тъй като има доказателства, че рискът от обостряне на заболяването се увеличава поради дългосрочен, но не и поради краткосрочен стрес [21]. Тези данни намират паралели в наблюденията на специален вид тамаринови примати, при които колитът се развива спонтанно само в условия на продължителен плен [22]. Освен това се съобщава за два типа пациенти: чувствителни към стрес и неутрални към стреса, а при пациенти, чувствителни към стрес, няма перинуклеарни антиневрофилни цитоплазмени антитела (pANCA) [23].

Съобщава се, че повишен риск от заболяване е свързан с много детски инфекции и изкуствено хранене [17, 24]. Апендектомията в млада възраст е оказала най-силен профилактичен ефект върху развитието на улцерозен колит [25]. Това наблюдение е потвърдено в проучвания с контролни групи [26] и много голямо проучване, базирано на популация, наскоро отново показа обратна връзка между апендектомия и улцерозен колит при пациенти, оперирани преди 20-годишна възраст [27]. При мишки, които нямат Т-клетъчни рецептори-оси, след отстраняване на цекалния сегмент на възраст от един месец [28] се наблюдава потискане на развитието на колит, което показва имунологична роля на апендикса или че потенциален причинител на инфекция или антиген, свързан с този патоген играят роля в патогенезата на улцерозен колит. В популационно проучване [27] рискът от улцерозен колит е намален само при пациенти, претърпели апендектомия за апендицит или мезентериален лимфаденит, а не при тези, чието апендикс е отстранено случайно или поради неспецифична коремна болка. Този резултат показва, че най-вероятно не самата апендектомия, а възпалителният процес, водещ до апендектомия в млада възраст, предпазва от последващо развитие на улцерозен колит и, за разлика от някои автори [29], самата апендектомия има ограничена превантивна или терапевтична роля. Друго възможно обяснение за този обратен модел е, че генетичното предразположение към улцерозен колит вероятно ще предпази от апендицит..

Микробни фактори

Най-голям брой доказателства за връзката на микрофлората на дебелото черво с патогенезата на улцерозен колит са натрупани по време на наблюдения на генетично инженерни животни, живеещи в изкуствена среда, в която няма специфични патогени. Тези животни развиват улцерозен колит, ако влязат в контакт с непатогенна бактериална микрофлора, характерна за дебелото черво, и това заболяване не се развива в стерилна среда, лишена от микроби. Освен това експерименталният колит се облекчава, когато животните се лекуват с широкоспектърни антибиотици [3].

Защитният имунен отговор срещу инвазивни чревни микроби-патогени е физиологично задължителен и в същото време лигавичната имунна система има деликатната задача да съжителства с многобройни представители на коменсалната бактериална флора (всеки грам изпражнения в дебелото черво съдържа 1012 бактерии, които са представители на 400 различни видове с преобладаване на анаероби). Картината се усложнява от факта, че някои коменсални микроби могат да станат патогенни и подходящи условия и разпространението на такова балансиране се вижда в примера за сходството на протеините на безвредните коменсални Escherichia coli 11 на неговите патогенни микроби, произхождащи от него. Бърк и Ахон [30] откриват специални щамове на Е. coli при пациенти с улцерозен колит, прикрепен към лигавицата на дебелото черво, но това наблюдение не е потвърдено от други автори [311. При улцерозен колит има специфични нарушения на лигавичната бариерна функция [32, 33]. В допълнение, развитието на колит при мишки с дефицит на чревния трилистен фактор показва значението на местно произведените растежни фактори за поддържане на хомеостазата на лигавицата [34]. Остава неясно дали нарушението на чревната бариера предхожда възпалението на чревната лигавица при лица, предразположени към улцерозен колит..

Дългогодишната концепция за улцерозен колит като автоимунно заболяване [35] наскоро получи ново развитие поради информацията, че коменсалната микрофлора и нейните отпадъчни продукти служат като автоантигени [36] и че улцерозният колит се развива поради загубата на толерантност към вещества от нормалната чревна флора които обикновено са безвредни [37]. Най-възпроизводимите доказателства за неепителна автоимунност при улцерозен колит включват висока честота (около 70%) на откриване на pANCA при улцерозен колит [38] и още по-висока честота на разпространение на pANCA сред пациенти с лерозиращ холангит [39], с рефрактерен левостранен язвен колит [40], както и развитието на хронично възпаление на торбичката след налагането на анастомозата на тънките черва [41]. Мнението, че pANCA е маркер за генетична чувствителност към улцерозен колит, не е толкова убедително [42]. Данните, според които епителният имунитет се развива чрез 40 kd антиген (тропомиозин), изолиран от серума и лигавицата на дебелото черво при улцерозен колит, също се нуждаят от независимо потвърждение [45] [431. Този антиген предизвиква кръстосани реакции в епитела на кожата, жлъчните пътища, ставите и очите [44]. Такива автоимунни протеини несъмнено са по-често при улцерозен колит, отколкото при болестта на Crohn, но не е доказано, че тези протеини имат увреждащи тъканите свойства. По-вероятно е те да са маркери за първична имунна дисрегулация или да имат свойството да взаимодействат взаимно с микроекологични фактори, включително коменсални бактерии на дебелото черво. Например, сходството между молекулата на тропомиозина и бактериалните протеини може да обясни предполагаемата реакция на организма към 40 kd автоантиген [46]. Синтезът на човешки моноклонални антитела към антигена pANCA помогна да се идентифицират кръстосано реагиращи антигени, включително цитоплазмен антиген на мастоцити, открити в лигавицата на дебелото черво [47J, очни антигени на цилиарното тяло и ганглиозни клетки на ретината [48] и, по-важното, бактериални протеини коменсали като Bacteroides cassae и Е. coli [49 J. По този начин протеините на дебелочревните бактерии са обекти на генетично обусловен имунен отговор от организма гостоприемник, засегнат от улцерозен колит, който произвежда pANCA. Тази роля на бактериалните протеини като мишени оправдава факта, че pANCA е маркер на специална група хора, страдащи от болестта на Crohn, при които патологичните промени са ограничени до дебелото черво [50].

Генетични фактори

Въпреки че улцерозният колит се среща с висока честота в някои семейства [51] и е по-често сред евреите, отколкото сред неевреите [52], болестта на Crohn [53] има по-висока заболеваемост в семействата, отколкото улцерозен колит, нивото на съответствие за монозиготните близнаци [4, 5] и нивото на съгласие в следващото поколение според формата на заболяването. Въпреки това, при улцерозен колит, в сравнение с болестта на Crohn, има по-значима връзка с гените на пула от левкоцитни антигени, които регулират имунния отговор [54]. Дори когато се коригира за етническа принадлежност и хетерогенност на заболяването, този спад изглежда най-силен сред пациентите с напреднал язвен колит. Съобщава се за положителна връзка с DR2 (особено с подтипа DRB1 * 1502) и редки алели DRB1 * 0103 и DRB1 * 12, докато се съобщава за отрицателна връзка с DR4 и DRw6 [2, 54]. И все пак, гените за податливост към улцерозен колит изглежда се намират извън зоната на човешкия левкоцитен антиген и общогеномни проучвания показват връзка между улцерозен колит и хромозомни региони III, VII и XII [55J.

Въпреки че улцерозният колит и болестта на Crohn имат някои подобни гени за чувствителност, но очевидно различните гени определят тежестта на тези заболявания [54, 56], широтата на разпространението на патологичните промени [57], чувствителността към стероиди [40, 58 J. нужда от стероиди [56 ] и екстраинтестинални прояви [59J. Въпреки че няма доказателства, че полиморфизмът на антагонист на партньор на интерлевкин-1 и фактор некроза на тумора a са високорискови фактори за цялостната податливост към улцерозен колит, полиморфизмът на антагониста на рецептора на интерлевкин-1 може да повлияе на тежестта и разпространението на заболяването, особено при pANCA положителни индивиди. [60]. С молекулярно генотипизиране бяха получени предварителни данни, че вроденият полиморфизъм за MUCU, т.е. за гена, който кодира чревни муцини, може да бъде свързан и с патогенезата на улцерозен колит [61].

Имунни фактори

При улцерозен колит популацията от В-лимфоцити и плазмени клетки нараства. Преди това това се считаше за доказателство за хипотезата, че развитието на улцерозен колит зависи от антитела и комплемент [62]. В момента обаче най-важното разстройство и движещата сила на възпалението се счита за свръхреакция от страна на Т-лимфоцитите, която определя свръхреакцията на лигавицата с коменсални бактерии [63]. В-клетъчната реакция и увеличеното производство на IgIG и автоантитела представляват вторична - защитна реакция, предназначена да изчисти засегнатия орган от клетки, претърпели апоптоза [64]. Т-лимфоцитите от типа CD4 + от периферна кръв и от ламина проприа на кръстосаното тяло реагират с естествена флора ( бифидобактерии и различни ентеробактерии) при пациенти с улцерозен колит и болест на Crohn. Следователно, патологичните имунни специфични отговори от Т-лимфоцитите към флората на организма гостоприемник са важни в патогенезата на колита [65]. В сравнение с циркулиращите Т-лимфоцити, Т-лимфоцитите на ламина проприа по-лесно претърпяват апоптоза, медиирана от Fas [66], т.е. физиологичния процес на клетъчна смърт, който, ако скоростта му се промени, може да допринесе за възпаление. Между другото, при активен улцерозен колит (но не и при болестта на Crohn) лигандът Fas (FasL) се експресира в големи количества от Т клетки. Следователно има основание да се смята, че апоптозата, индуцирана от Fas-Fasl, също участва в увреждане на лигавицата при улцерозен колит [67].

Въпреки че ролята на цитокините при улцерозен колит не е толкова добре разбрана, колкото при болестта на Crohn, има доказателства, че при вече развит колит настъпва модифицирана реакция на Т-2 лимфоцити, която се характеризира с натрупване на цитокини като интерлевкин-5 и интерлевкин-10. но не и интерлевкин-4 168]. Напротив, в работите, изучаващи лигавичните цитокини и модела с двойно изключване в генома на мишката, се подчертава значението на интерлевкин-4 като ключов фактор в патогенезата на активния колит [69, 70]. Резултатите от проучвания на мишки със спиране на генома също показват, че имунорегулиращите цитокини, интерлевкин-10 и туморния растежен фактор β, образувани, съответно, в Т-лимфоцити CD4 +, в Т-регулаторни клетки от 1-ви тип (Tr-1) и в Th -3, играят водеща роля при формирането на толерантност към интралуминални антигени [71, 72]. Освен това, поглъщането на антиген през устата може да предизвика толерантност и разрешаване на колит чрез стимулиране на Th-3 регулаторни клетки, специфични за този антиген, като по този начин се измества балансът между регулаторните и ефекторните Т клетки [73], което има важни последици за лечението, и може да обясни ефектите на пробиотиците в клинични изпитвания.

Напредък в лечението

Въпреки че има цялостно подобрение в резултатите от лечението на улцерозен колит, все още не е предложена новаторска терапия, която да промени радикално лечението на това заболяване. Най-добрите резултати от лечението стават все по-основани на доказателства и все повече се разделят на индукция и поддържащо лечение. Лечението на улцерозен колит наскоро беше подробно описано в рецензии [1, 74, 75], така че ще се ограничим до подобрения в съществуващите лечения и новите оперативни принципи..

Добре установени методи

Аминосалицилатите са основата за индуциране на ремисия при лек до умерен улцерозен колит, както и за поддържане на ремисия [76, 77]. Натрупването на данни от контролирани проучвания и мета-анализи последователно подкрепя предварително установената връзка доза-отговор за тези лекарства. Доказано е, че локалното приложение на месалазин (inesalazine) превъзхожда ефекта си от пероралното приложение на месалазин и тонизиращо приложение на кортикостероиди при пациенти с дистален улцерозен колит [76]. В същото време има доказателства, че комбинацията от перорални и локални 5-аминосалицилати е по-ефективна от всяка от тези форми поотделно за индукционна терапия [78] и за поддържащо лечение [79] на дистално леко до умерено заболяване. Следователно на всички пациенти трябва да се предписва максимално поносимата доза аминосалицилати (включително с комбинация от лекарствени форми при дистален тип заболяване) - в продължение на поне 4-6 седмици и едва тогава трябва да се разглежда въпросът за локално или парентерално приложение на кортикостероиди.

Изследвани са ефектите на будезонид при улцерозен колит. Будезонид е мощен кортикостероид, чиято системна активност е ниска, тъй като когато се абсорбира, той отива директно в черния дроб, където се метаболизира. Контролираните проучвания показват, че клизмите с това лекарство са ефективни при индуциране на ремисия на дистален улцерозен колит [80] и че оралната формулировка с контролирано освобождаване е толкова ефективна, колкото преднизолон при лечението на активен дистален и напреднал колит, но за разлика от преднизолон, не причинява такова изразено ендогенно потискане на кортизола [81]. Въпреки че първоначално контролирано проучване демонстрира значително превъзходство на будезонидните клизми над задържащите преднизолонови клизми при активен дистален колит [82], последващи многоцентрови проучвания показват подобна ефективност за клизмите на будезонид и преднизолон [83] и будезонид и мезалазип за клизми [84].

При много пациенти с улцерозен колит аминосалицилатите и кортикостероидите са неефективни, независимо от степента на заболяването. Резултатите от популационно проучване показват, че 16% от пациентите са резистентни към стероиди, а 1 година след назначаването на кортикостероиди, само 48% от пациентите с улцерозен колит вече са спрели приема на тези лекарства и са избягвали операция, 22% са били зависими от стероиди и 29% от пациентите са се нуждаели от операция [85 ]. Дългосрочните ползи (под формата на поддържане на ремисия и премахване на необходимостта от стероиди) от азатиоприн и 6-меркаптопурин [75, 86, 87] далеч надвишават потенциалните рискове [88]. Фармакогенетичните проучвания показват, че дозите азатиоприн и 6-меркаптопурин могат да се определят от индивидуалните характеристики на генотипа [89]. Необходими са обаче проспективни проучвания за определяне на оптималните дози на тези лекарства и терапевтичния обхват на активния метаболит на 6-тиогуанин, както и цената на скрининга, който може да определи активността на тиопурин метилтрансферазата (латинско съкращение: TPMP). Контролирани проучвания показват, че за разлика от ситуацията при болестта на Crohn, метотрексатът не е ефективен като индукционно и поддържащо лечение за пациенти, при които стероидите не могат да се използват при улцерозен колит [90]. Микофенолат мофетил е мощен инхибитор на инозин монофосфат дехидрогеназата и биосинтеза на пурин в лимфоцитите [91]. Това лекарство е сравнено с азатиоприн в малко, незакрито проучване в Германия [92]. Получени са доказателства, че при пациенти със стероид-зависим улцерозен колит стероидното заместване на азатиоприн е по-безопасно и по-ефективно от преминаването към микофенолат [92J.

Данните от контролирани проучвания показват, че високите дози интравенозно циклоспорин (4 mg / kg) предизвикват ремисия при 60–80% от пациентите с тежък улцерозен колит [93–95]. Въпреки че повечето нежелани реакции са леки и могат да бъдат овладени с малки корекции на дозата, честотата на тежки и понякога фатални опортюнистични инфекции [96–98], особено пневмония Pneumocystis carinii, е висока. Следователно има правни опасения и ограничения за употребата на това лекарство. Циклоспорин трябва да се използва само в специализирано съоръжение от трето ниво, където е натрупан подходящ опит и където е възможно рутинно да се определи концентрацията в кръвта. При улцерозен колит циклоспорин и стероиди се използват в дози от същия порядък, както при трансплантациите на органи. Следователно, ако циклоспоринът във високи дози се комбинира с други имуномодулатори, включително стероиди, е необходимо да се помисли за предотвратяване на инфекция с P. carinii с клотримазол [98]. Резултатите от изследванията показват, че използването на по-ниски дози циклоспорин (2 mg / kg) [99] или монотерапия с циклоспорин [100] може да бъде ефективно при тежък улцерозен колит и е доста безопасно. Дългосрочните проучвания на пациенти с тежък улцерозен колит показват, че след 3-5 години, поради лечение с циклоспорин, 53-62% от пациентите успяват да избегнат колектомия [101, 102]. Добавянето на азатиоприн или 6-меркаптопурин към схемите на лечение се препоръчва при всички пациенти, изпитващи ефекта на циклоспорин, тъй като при пациенти, преминаващи към хронична употреба на наркотици, тези лекарства предотвратяват определен брой колектомии [102]. При пациент, приемащ тези лекарства, качеството на живот не страда толкова силно, колкото след колектомия [103]. Пероралният циклоспорин е разочароващ, но данните от незамаскирани проучвания показват, че при някои пациенти циклоспоринът в микроемулсия (Neoral), който се усвоява по-добре, когато се приема през устата, може да бъде икономически ефективен вариант за поддържаща грижа [104, 105]. Предварителните съобщения за ползите от циклоспориновите клизми при активен дистален улцерозен колит не са потвърдени в плацебо-контролирани проучвания [106].

Нови методи

Въпреки че проктколектомията се превърна в стандартния подход за стероидна рефрактерност на улцерозен колит, рискът от хронично възпаление на торбата стимулира интереса към опитите за спасяване на сегменти на дебелото черво, особено при пациенти с рефрактерен проктосигмоидит или лявоболно заболяване. Пробиотиците изглеждат най-обещаващите от редица експериментални и конвенционални лекарства, изследвани в контролирани клинични проучвания..

Изненадващо е, че въпреки изобилието от информация, показваща ролята на микробните фактори в развитието на улцерозен колит, има малко убедителни данни за ефективността на антибиотиците при това заболяване, с изключение на възпалението на събирателната торбичка [107]. Съобщава се, че ципрофлоксацин е полезен за предизвикване и поддържане на ремисия при пациенти с умерен или тежък улцерозен колит, рефрактерни на конвенционални лечения [108], но в това проучване групата на ципрофлоксацин има излишък от пушачи и определението за рефрактерно заболяване не се основава на чувствителност към лечението., но по преценка на местен лекар, което доведе до включването в тази категория пациенти, които преди да се присъединят към извадката, са получили недостатъчно лечение. Малко италианско плацебо-контролирано проучване [109] показва, че допълнителната терапия с рифаксимин (неабсорбиращ се антибиотик от групата на рифамицин) не предоставя значителни предимства пред плацебо при намаляване на активността на заболяването и в дела на пациентите, които са успели да избегнат употребата на стероиди при умерена до тежка степен улцерозен колит, огнеупорен към стероиди. Натрупват се данни за решаващата роля на чревната флора в патогенезата на улцерозен колит и съответно нараства интересът към благоприятните ефекти, които вероятно могат да бъдат постигнати чрез манипулиране на нормалната чревна флора с пробиотици [110]. Пробиотиците са живи микроорганизми, които имат благоприятен ефект върху здравето чрез промяна на състава на микробната флора. Възможните механизми на действие включват: производството на антимикробни вещества, конкурентно взаимодействие с патогени, възстановяване на равновесието в чревната микробна флора, предизвикване на противовъзпалителни реакции в чревния епител и в имунния апарат на лигавицата [73, 110]. Две рандомизирани контролирани проучвания показват, че разтварящите червата капсули, съдържащи непатогенна Е. coli (Nissle, 1917), са толкова ефективни, колкото месалазин, за поддържане на ремисия на улцерозен колит [111, 112]. Venturi et al. Съобщават [113], че 1-годишен курс на пробиотично лечение (състоящ се от дневен прием на лекарство, съдържащо 5x10 11 клетки на грам, а именно Bifidobacterium, Lactobacillus и Streptococcus thermophilus), се понася добре и помага за поддържане на ремисия в 15 от 20 пациенти с улцерозен колит. Venturi et al. също съобщава за високата ефективност на този курс за поддържане на ремисия на хронично възпаление на торбата. Тези примери са обнадеждаващи, особено когато се гледат в светлината на други постижения в пробиотичната терапия [115]. Следователно, пробиотичната терапия може да играе важна роля в поддържащото лечение на пациенти с лек до умерен колит. Ефективността на пробиотиците при активен или стероид-зависим колит е неизвестна..

Ранните, плацебо контролирани проучвания показват, че ейкозапентаеновата киселина, активна съставка в препаратите от рибено масло и мощен инхибитор на синтеза на левкотриен и имунната реактивност, е ефективно лечение за лек до умерен колит [116, 117]. Няма обаче доказателства, че рибеното масло е ефективно като поддържаща терапия [118] и спазването на препоръките е трудно поради големия брой капсули, които трябва да се приемат ежедневно; допълнителен проблем е миризмата на риба, която се смесва с дъха. При пациенти с лек до умерен активен колит е доказано, че сулфасалазин има по-добър ефект от рибеното масло с омега-3 мастни киселини [119].

Никотиновите кожни стикери могат да контролират лек до умерен активен улцерозен колит [120, 121]. Те обаче са по-малко ефективни от умерените дози кортикостероиди [122] и такива стикери не поддържат ремисия [123]. Няколко предварителни проучвания са оценили ефикасността на различни дозирани никотинови форми, включително рН-зависими орални капсули и клизми [124], които чрез насочване на никотина към метаболизма от първа линия в черния дроб могат по този начин да предотвратят странични ефекти на никотина, които са характерни за неговата трансдермална форма и са особено силни при непушачите. Следователно по-високи дози могат да се прилагат с клизми и рН-зависими капсули.

Има доказателства, че дисталните колоноцити са силно зависими от късоверижните мастни киселини (SCFA) в чревния лумен, които се произвеждат в бактериите, и това важи особено за бутирата. Следователно, улцерозен колит може да е резултат от гладуване на колоноцити, причинено от нарушен метаболизъм на SCFA. Наблюденията, показващи ефективността на клизмите с бутират при лечение на колит, стимулират клинични изпитвания при пациенти с дистален улцерозен колит. Въпреки че едно контролирано проучване не открива ефикасността на 60 ml бутиратна клизма веднъж на нощ [125], друго проучване показва, че продължителното лечение води до значително подобрение, както се оценява от фискалния преглед и ендоскопията [126]. За съжаление практическото приложение на бутиратната клизма е ограничено поради неприятната й миризма и затова се изследват орални форми на SCFA под формата на капсули с чувствителност към pH. Семената на растението Plantago ovata (използвани за получаване на диетични фибри) се обработват от чревни бактерии, за да образуват доста голямо количество фекален бутират. Тези семена се понасят добре и имат същата способност да поддържат ремисия при улцерозен колит като мезалазин [127].

През 90-те години се натрупват доказателства за терапевтична роля на нефракционирания хепарин. Възможните механизми на действие включват: антикоагулантни ефекти, противовъзпалителен ефект чрез потискане на рекрутирането на неутрофили и намаляване на производството на провъзпалителни цитокини или активни кислородни метаболити, стимулиране на заздравяването на чревни язви чрез свързване с растежен фактор на фибробластите [12H, 129]. В едно неконтролирано проучване 75% от пациентите, приети за лечение на тежък стероид-резистентен улцерозен колит, преминават в ремисия в рамките на 1 седмица от интравенозния хепарин като допълнително лечение, без увеличаване на трансаналното кървене [130]. В многоцентрово рандомизирано проучване на пациенти с умерен или тежък улцерозен колит е установено, че монотерапията с хепарин (в доза, която увеличава парциалното време на тромбопластин с 1,5-2 пъти в сравнение с контролата) е неефективна в сравнение с метилпреднизолон и е загуба на кръв [131]. Въпреки това, в друго рандомизирано проучване, при което всички пациенти са получавали аминосалицилати, е показано, че хепаринът е толкова ефективен и добре поносим при тежък улцерозен колит като интравенозните кортикостероиди [132]. Ролята, която трябва да играе хепаринът, остава неясна. Хепаринът може да се използва като допълнителна техника за краткосрочно лечение на рефрактерни пациенти, докато хепаринът може да действа като „мост“ за преминаване към друго имуносупресивно лекарство. Необходими са дългосрочни данни за проследяване, за да се изяснят резултатите и характеристиките на лечението на пациенти, които показват положителна динамика в отговор на хепарин..

Такролимус (FK506) е макролиден лактон, който инхибира Т-клетъчните отговори чрез свързване на имуноглобулини и чрез потискане на фосфорилирането на калциневрин. Такролимус първоначално е разработен за използване при трансплантация и при автоимунни заболявания и е проучен за възможна активност при улцерозен колит. В сравнение с циклоспорин, такролимус има същия профил на имуносупресивни свойства и странични ефекти, но се абсорбира по-добре, когато се приема през устата. В най-голямото проучване на такролимус [133J на 14 пациенти със стероид-резистентен улцерозен колит първо се дава такролимус интравенозно в доза 0,01-0,02 mg / kg на ден в продължение на 1 седмица и след това преминават към ежедневно перорално приложение на лекарството.... При 10 от тези 14 пациенти се наблюдава подобрение след 14 дни от началото на лечението. Седем пациенти с тежък улцерозен колит са получили орален такролимус и петима от тях са получили незабавна положителна реакция. Поради сериозните странични ефекти на такролимус са необходими контролирани проучвания, преди да може да се повдигне въпросът за въвеждането му в рутинната практика..

За съжаление има много малко данни за ролята на биологичните терапии при улцерозен колит. Мащабно многоцентрово проучване, оценяващо инфликсимаб за улцерозен колит, е във фазата на предварителната проба. Наскоро обаче едно маскирано проучване установи, че 16 от 17 пациенти с тежък улцерозен колит имат положителен отговор на инфликсимаб [134], а в двойно маскирано плацебо-контролирано пилотно проучване се посочва, че 4 от 8 пациенти със стероиди -рефрактерен улцерозен колит, лечението с това лекарство беше успешно [135]. Публикувани са резултатите от незакрито проучване, според което е постигнато намаляване на симптомите при 10 от 15 пациенти, лекувани с CDP571 (антитела срещу фактор на човешка туморна некроза) [136]. Въпреки че факторът на туморната некроза при болестта на Crohn играе по-активна роля, при улцерозен колит този фактор се намира в повишени концентрации в серума и в лигавицата на дебелото черво, освен това концентрацията на разтворими рецептори за този фактор тясно корелира с активността на процеса при улцерозен колит [ 137].

Риск от колоректален рак

Хората с улцерозен колит имат повишен риск от колоректален рак в сравнение с общото население. Този риск зависи от разпространението и продължителността на заболяването, но е от неговата активност (дори тлеещото заболяване е свързано с риск, който е по-висок, колкото по-дълга е историята). Ekbom et al. [138] изчисляват стандартизирано относително увеличение на риска от развитие на колоректален рак сред пациенти с улцерозен колит: с проктит е 1,7, с разпространение на болестта извън ректума, но не над чернодробния ъгъл - 2,8, и с разпространение на заболяването по-нататък - 14.8. Независимите рискови фактори за развитието на колоректален рак също са изброени като фамилна анамнеза за колоректален рак [139], настоящото присъствие на първичен склерозиращ холангит [140] или ретрограден илеит [141]. Установено е, че следните фактори са защитни срещу рак: продължаване на поддържащото лечение с 5-аминосалицилат [142] и сулфасалазин [143] (вероятно тази връзка се медиира от инхибиране на COX-2, т.е. поради директен противораков ефект [144]), пушене [143] и също, евентуално, хранителни добавки с фолиева киселина [145] и витамин Е. В едно контролирано проучване [142] пациенти с комбинация от улцерозен колит и колоректален рак са сравнени с контролна група, съответстваща на първата група по всички параметри, с изключение на наличието на колоректален рак; обаче хората, които редовно са получавали 5-аминосалицилати, показват 75% намаление на риска от рак. Значително намаляване на риска се наблюдава дори при ниска доза мезалазин (1,2 грама на ден), но не и при ниска доза сулфасалазин [142]. За разлика от спорадичния колоректален рак, колоректалният рак, възникващ на фона на улцерозен колит, има приблизително еднаква вероятност да засегне различни сегменти на дебелото черво, има по-често мултицентричен растеж, а също и по-висока степен на злокачествено заболяване по време на диагностицирането [146]. Признато е, че дисплазията предшества рака при улцерозен колит и това оправдава редовната колоноскопия, но все още има дебат относно ползите от такъв скрининг, надеждността на получените данни и цената [147, 148]. Западните и японските патолози наскоро приеха по-стандартизирана класификация на стомашно-чревната епителна неоплазия [149], но несъгласието продължава между напрегнатите патолози, за да се направи разлика между дисплазия с ниска степен и дисплазия без специфични характеристики. Все още има нужда от провеждане на рандомизирани контролирани проучвания, за да се оцени ефективността на редовния скрининг, а показанията за колектомия все още не са определени [150]. Съгласие е обаче, че пациентите с напреднал улцерозен колит с продължителност 7-8 години и с левостранен колит с продължителност 15 години трябва да бъдат включени в редовните програми за изследване - това е отразено в съществуващите препоръки. Въпреки този принцип и разпоредбите на препоръките [151], клиницистите имат различни мнения. Само 24% от общия брой гастроентеролози, отговорили на въпросите на Общо британския масов преглед, са изследвали пациенти с левостранен колит, само 2% са взели повече от 20 тъканни проби за биопсия (и поне 33 проби са необходими за 90% вероятност за откриване на дисплазия) и само 53% препоръчват колектомия при пациенти с тежка дисплазия [152]. В две проучвания беше показано, че аденомоподобни диспластични образувания или тумори при пациенти с хроничен колит, независимо от местоположението им, могат да бъдат лекувани с полипектомия, но със същите показания, както при пациенти без колит, а след операция преглед може да се извършва веднъж годишно с използване на колоноскопия; този подход не се препоръчва при наличие на дисплазия в съседна плоска лигавица или в други локуси на биопсия [153,154]. На фиг. 1 показва стратегия за наблюдение във времето въз основа на натрупаните знания и препоръчани препоръки.

Техника на инспекция

Кандидати

Фигура: 1. Стратегия за рутинен скрининг при хроничен улцерозен колит за откриване на колоректален рак.

* Диспластична лезия или растеж (DOPR = DALM), която не прилича на аденом, тоест патологична пролиферация на лигавицата, кръгово или секторно стесняване или тумор на широка основа;

** Диспластичните полипи могат да бъдат лекувани ендоскопски без никакъв страх. при условие, че съседната лигавица не е диспластична [153. 154].

Пълната библиография на статията е в редакцията